El Bureau for Paranormal Research and Defense es una organización encargada de investigar fenómenos sobrenaturales y proteger a la humanidad frente a amenazas ocultas. Tras la marcha de Hellboy, sus agentes —entre ellos Abe Sapien, Liz Sherman, Johann Kraus y varios nuevos reclutas— continúan realizando misiones por todo el mundo. Lo que comienza como una serie de investigaciones paranormales adquiere poco a poco una dimensión mucho mayor cuando antiguas criaturas, cultos y fuerzas apocalípticas empiezan a transformar el planeta. Frente a catástrofes cada vez más difíciles de contener, el B.P.R.D. se convierte progresivamente en una de las últimas líneas de defensa de una humanidad amenazada con desaparecer.