Le Bureau for Paranormal Research and Defense est une organisation chargée d’enquêter sur les phénomènes surnaturels et de protéger l’humanité contre des menaces occultes. Après le départ de Hellboy, ses agents — parmi lesquels Abe Sapien, Liz Sherman, Johann Kraus et plusieurs nouvelles recrues — poursuivent leurs missions à travers le monde. Ce qui commence comme une série d’enquêtes paranormales prend progressivement une dimension beaucoup plus vaste lorsque d’anciennes créatures, des cultes et des forces apocalyptiques commencent à transformer la planète. Confronté à des catastrophes de plus en plus difficiles à contenir, le B.P.R.D. devient peu à peu l’une des dernières lignes de défense d’une humanité menacée de disparition.