En San Francisco, varios ataques biológicos aparentemente independientes empiezan a revelar una conexión común. Leon S. Kennedy persigue a los responsables de un secuestro relacionado con una organización secreta, mientras Chris Redfield, Jill Valentine, Claire Redfield y Rebecca Chambers investigan un misterioso brote que afecta a víctimas sin contacto directo con anteriores contagios. Sus pesquisas los conducen hasta la isla de Alcatraz, donde un nuevo enemigo prepara un ataque mediante armas biológicas especialmente peligrosas. Reunidos frente a esta amenaza, los supervivientes de las catástrofes de Raccoon City deberán impedir una nueva contaminación a gran escala mientras afrontan las consecuencias de un pasado que continúa persiguiéndolos.