À San Francisco, plusieurs attaques biologiques apparemment distinctes commencent à révéler un lien commun. Leon S. Kennedy poursuit les responsables d’un enlèvement lié à une organisation secrète, tandis que Chris Redfield, Jill Valentine, Claire Redfield et Rebecca Chambers enquêtent sur une mystérieuse épidémie frappant des victimes sans contact direct avec les précédentes contaminations. Leurs recherches les conduisent jusqu’à l’île d’Alcatraz, où un nouvel ennemi prépare une attaque utilisant des armes biologiques particulièrement dangereuses. Réunis face à cette menace, les anciens survivants des catastrophes de Raccoon City doivent empêcher une nouvelle contamination de grande ampleur tout en affrontant les conséquences d’un passé qui continue de les poursuivre.