En una isla tropical aislada, un equipo de televisión participa en un programa de supervivencia cuando una serie de acontecimientos inquietantes convierte rápidamente el rodaje en una pesadilla. Empiezan a aparecer criaturas infectadas, las comunicaciones quedan cortadas y los participantes comprenden que están atrapados en el centro de un nuevo brote biológico. Claire Redfield y agentes de la BSAA se ven implicados en el caso para descubrir el origen de la infección y a los responsables del experimento. Entre mutaciones, secretos empresariales y la lucha por sobrevivir, la isla revela poco a poco conexiones con las armas biológicas que continúan amenazando al mundo desde los acontecimientos de Raccoon City.