Sur une île tropicale isolée, une équipe de tournage participe à une émission de survie lorsqu’une série d’événements inquiétants transforme rapidement le programme en cauchemar. Des créatures infectées apparaissent, les communications deviennent impossibles et les participants comprennent qu’ils sont piégés au cœur d’une nouvelle contamination biologique. Claire Redfield et des agents du BSAA sont alors entraînés dans l’affaire afin de découvrir l’origine de l’épidémie et les responsables de l’expérience. Entre mutations, secrets industriels et lutte pour survivre, l’île révèle peu à peu des liens avec les armes biologiques qui continuent de menacer le monde depuis les événements de Raccoon City.