Michelangelo, Donatello, Leonardo y Raphael regresan junto con April O’Neil, Vern Fenwick y un nuevo vigilante enmascarado, Casey Jones, para combatir a unos villanos aún más malignos y poderosos. El súper villano Shredder escapa de prisión y une sus fuerzas con el científico loco Baxter Stockman y sus dos secuaces, Bebob y Rocksteady, para llevar a cabo un diabólico plan para conquistar el mundo. Mientras las Tortugas se preparan para enfrentarse a Shredder y su banda, tendrán que luchar también con un nuevo enemigo, incluso más poderoso, y también con intenciones malignas: El General Krang.