Cuando el duque de Milán es brutalmente asesinado, Giovanni Auditore se encarga de dirigir la investigación. Su misión: encontrar a los culpables y conocer más sobre sus motivaciones. Las respuestas que obtiene involucran a las familias más poderosas de Italia, y todo eso lo lleva de regreso al Vaticano. A partir de entonces, la vida de Giovanni, que está a punto de descubrir la verdad, se ve amenazada. Debe desenmascarar a los conspiradores antes de unirse a la larga lista de sus víctimas.