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A la fin du XIXe siècle, en Angleterre, lord Joestar voit arriver dans sa maison le jeune Dio Brando, le fils d'un homme qui lui a sauvé la vie. Reconnaissant, il décide de l'adopter mais le jeune homme s'avère particulièrement ambitieux et prêt à tout pour s'emparer de la fortune familiale. Dio semble même prêt à prendre la place du fils de lord Joestar...
Afin de trouver l'antidote qui sauvera la vie de son père, Jojo se rend à Londres, dans le quartier d'Ogre Street. Mais Dio est bien décidé à utiliser le masque aztèque pour éliminer l'hériter des Joestar. En effet, l'étrange artefact se révèle capable de tuer. Le destin tragique de la famille Joestar ne fait que commencer... Jojo s'en sortira-t-il vivant?
Suite à l'attaque de Dio, Jojo est en convalescence. Un mystérieux individu, le baron Zeppeli, fait alors irruption dans sa vie. Alors que ce baron paraissait dangereux et violent, il se révèle finalement fort utile à Jojo puisqu'il soigne son bras et lui apprend l'art de « l'Onde ». Le combat entre le maléfique Dio et la famille Joestar peut se poursuivre!
Après avoir été soigné par le baron Zeppeli, Jojo est prêt à reprendre la lutte. Les deux hommes partent ensemble pour Windknights où les attend Dio. Victorieux face à Jack l'éventreur et au chevalier Budford, ils leur restent encore à combattre le pire d'entre eux, le chevalier Tarkus... Dernier adversaire avant le duel final tant attendu, celui entre Jojo et Dio.
Après avoir vaillamment affronté Tarkus et Bruford le Chevalier Noir, Jojo combat enfin Dio. Le premier est animé par la volonté de venger toutes ces vies perdues, le second par une haine acharnée envers l'humanité. À l'issue de ce combat sans merci, le destin de Jojo et de Dio va se retrouver lié d'une façon tragique... Une aventure s'achève mais les graines des générations futures sont désormais semées.