Dans le Mississippi profond, pendant la Grande Depression. Trois prisonniers enchainés s’évadent du bagne : Ulysses Everett McGill, le gentil et simple Delmar et l’éternel râleur Pete. Ils tentent l’aventure de leur vie pour retrouver leur liberté et leur maison. N’ayant rien à perdre et unis par leurs chaînes, ils entreprennent un voyage semé d’embûches et riche en personnages hauts en couleur. Mais ils devront redoubler d’inventivité pour échapper au mystérieux et rusé shérif Cooley, lancé à leur poursuite…