Alors que Wade Wilson tente de mener une vie tranquille loin de son passé de Deadpool, il est recruté par le Tribunal des Variations Anachroniques (TVA), une organisation chargée de surveiller les différentes réalités. Confronté à une menace qui pourrait anéantir son univers, il part à la recherche de Wolverine, un mutant au passé tourmenté. Contraints de faire équipe malgré leurs personnalités opposées, les deux héros se lancent dans une aventure chaotique à travers le multivers, mêlant combats spectaculaires, humour irrévérencieux et rencontres inattendues.