Après la destruction de Sunnydale, Buffy dirige désormais une organisation internationale regroupant des centaines de Tueuses activées à travers le monde. Installée dans une base en Écosse avec Xander, Willow et plusieurs alliées, elle coordonne leurs missions contre vampires, démons et nouvelles menaces surnaturelles. Mais l’existence de cette armée de Tueuses inquiète les gouvernements, tandis qu’un mystérieux adversaire connu sous le nom de Twilight cherche à retourner l’opinion contre elles. Entre opérations à travers le monde, tensions au sein du groupe et bouleversements personnels, Buffy doit assumer un rôle de meneuse bien plus vaste qu’autrefois tout en découvrant que la nouvelle place des Tueuses dans le monde attire des ennemis particulièrement dangereux.